Título

Relação genótipo-fenótipo em crianças e adolescentes com síndrome nefrótica com variantes de significado incerto no gene NPHS2

Introdução

O impacto de variantes de significado incerto (VUS) sobre o fenótipo na Sindrome Nefrótica (SN) é um grande desafio. Como a podocina ocupa local relevante na barreira de filtração glomerular, ancorando a nefrina, aventou-se a hipótese de que variantes no gene NPHS2 poderiam modificar a resposta clínica em pacientes com SN córtico-sensível.

Material e Método

Pacientes com SN, idade de início de 1 a 15 anos, > 5 anos de acompanhamento, todos com avaliação molecular pelo sequenciamento direto de todos os exons do gene NPHS2. . Foram consideradas VUS : alterações em homozigose ou heterozigose simples, presentes em ≥1% da população em geral (1000 genomas e ExAC Browser), nas regiões regulatória (promotora), intrônica ou codificante (variantes sinônimas e não sinônimas). Dados clínicos e laboratoriais correlacionados (vide abaixo). Os dados do número de internações e escore Z de estatura/idade - considerados nos primeiros cinco anos de acompanhamento. Programa SPSS 16.5; variáveis tratadas como categóricas ou contínuas, teste do Qui-quadrado e o método Anova, p ≤0,05.

Resultados

Dos 71 pacientes, 49 (69,0%) apresentaram uma ou mais VUS: tres em heterozigose simples na região promotora; quatro em heterozigose simples na região intrônica; 49 na região codificante, sendo 45 sinônimas (26 em heterozigose e 19 em homozigose) e quatro missense em heterozigose simples. Em 22 (30,9%) pacientes não foi encontrada nenhuma VUS. Comparação do grupo com e sem VUS: idade de início da SN (p=0,20); gênero (p=0,44); raça (p= 0,44); consanguinidade (p=0,11); antecedente familiar (p=0,43); presença de hematúria (p=0,29); número de internações (p=0,44); índice de seletividade da proteinúria (p=0,12); progressão da doença renal (somente 4 pacientes do grupo todo; p=0,26); necessidade de uso de ciclosporina (p=0,42), necessidade de uso de bloqueadores do sistema renina (p=0,19); década de início do tratamento (antes ou após o ano 2000) (p=0,45); nível inicial de albuminemia (p=0,65) e proteinuria de 24hs (p=0,98). Houve tendência à maior frequência de hipertensão arterial (p=0,07) e a perda significativamente maior de escore z para estatura (-0,90 ± 1,2 vs -0,32 ± 0,68; p=0,04) nos pacientes com VUS do NPHS2. Somente uma paciente possuía dois alelos de risco para o gene APOL1 e 06 possuíam um alelo de risco

Discussão e Conclusões

Pacientes com SN córtico-sensível e com VUS no gene NPHS2 tiveram maior retardo de crescimento, sugerindo que o curso da doença pode ter sido modulado pela presença das VUS.

Palavras Chave

Variantes de significado incerto, NPHS2, Síndrome nefrótica córtico-sensível, crescimento