TÍTULO

FLAVONOIDE MODIFICADO COMO AGENTE EPIGENETICO NO CANCER COLORRETAL

OBJETIVO

O câncer colorretal é o terceiro mais comum entre os tumores malignos e tem sua origem principalmente em decorrência de mutações genéticas e ruptura epigenética de células do cólon. A epigenética descreve a expressão gênica e as alterações na organização da cromatina sem alterações na sequência do DNA. Recentemente, flavonoides têm surgido como drogas epigenéticas. As proteínas ataxia telangiectasia (ATM) e Rad3-related (ATR) são reguladores chave da resposta ao dano do DNA e mantém a integridade do genoma nas células eucarióticas, então a correlação com a atividade epigenética é plausível. Sendo assim, o objetivo do respectivo trabalho é analisar o efeito da rutina hidrolisada, composto flavonoide modificado, na quimioprevenção do câncer colorretal e sua interferência na via de sinalização ATM, envolvida na via de reparos de dano de DNA.

MÉTODO

Foi avaliada atividade proliferativa (SBR) e ciclo celular (citometria de fluxo). Após a criação do modelo animal de adenocarcinoma de cólon, os animais foram divididos em grupos profilaxia, controle e terapia, sendo inoculados por xenoenxerto heterotópico. O volume tumoral foi aferido diariamente. Os animais foram submetidos à eutanásia para ressecção tumoral e o espécime extirpado foi submetido à análise histopatológica, imunohistoquímica de TP53, análise de peroxidação lipídica (TBARS), dano genotóxico (Comet ASSAY) e fosforilação de ATM (citometria de fluxo). Animais tratados e não tratados foram avaliados quanto à expressão de c-Myc, p21, ciclina D1, beta-catenina, e-caderina (PCR-RT) e ativação da NF-kβ (Luciferase). Além disso, a biodisponibilidade da rutina hidrolisada nos tumores foi avaliada. A análise dos resultados foi realizada adotando p≤0,05.

RESULTADOS

A rutina hidrolisada possui ação quimioterapêutica (p < 0.00) e quimioprofilática (p < 0.00) inibindo o crescimento do adenocarcinoma do cólon com parada no ciclo celular em G2/S (p= 0.04). Seu mecanismo ocorre por ativação da via ATM. A rutina hidrolisada leva fosforilação da ATM com consequente formação da NF-Kβ e expressão de c-Myc, processo envolvido em alterações epigenéticas, acompanhado pelo retorno funcional da proteína p53, independentemente das caspases e mecanismos mitocondriais.

CONCLUSÕES

A rutina hidrolisada é agente antitumoral com característica de droga epigenética, atua ativando a via ATM, com inibição do checkpoint G2/S, e modulando a TP53 no adenocarcinoma colorretal.